Implante biodegradável de dexametasona no tratamento do Edema Macular Diabético em pacientes não responsivos à terapia prévia com anti-VEGF / Biodegradable dexamethasone implant in the treatment of Diabetic Macular Edema in unresponsive patients previous anti-VEGF therapy

CONTEXTO: O edema macular diabético (EMD) é a principal alteração responsável por perda irreversível de acuidade visual em pacientes com diabetes mellitus (DM) que desenvolveram retinopatia diabética (RD). O EMD é caracterizado por inchaço na região central do olho resultado da ruptura da barreira sanguínea-retiniana e do acúmulo de líquido nas camadas intrarretinianas da mácula. A prevenção primária do EMD é o manejo ideal da doença, considerando a associação direta da prevalência do diabetes e da RD. As estratégias de tratamento consistem inicialmente no controle sistêmico da glicemia, da hemoglobina glicada (HbA1c), de lipídeos séricos, da função renal, estabilização da pressão sanguínea e controle do índice de massa corporal, associado à prática de exercícios físicos e alimentação adequada. O estágio da doença é determinante para a escolha do método de tratamento e o sucesso do tratamento é avaliado pela acuidade visual, pelo estadiamento da classificação da RD e pela análise dos exames complementares. Atualmente a terapia considerada padrão-ouro no tratamento do EMD consiste no uso do fator de crescimento endotelial anti-vascular (antiVEGF), mas em caso de insucesso terapêutico o emprego de corticoides em forma de implantes de liberação controlada tem sido utilizado. Pergunta: O uso do implante biodegradável de dexametasona (Ozurdex®) é eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes adultos com EMD, que falham à terapia com agente anti-VEGF? Evidências científicas: Dez publicações (uma revisão sistemática, dois ensaios clínicos e sete estudos observacionais) foram apresentados no relatório. De acordo com a metanálise, de qualidade metodológica moderada, há um ganho de 20 letras na BCVA (melhor acuidade visual corrigida) de pacientes tratados com o implante biodegradável de dexametasona, após um seguimento médio de avaliação de seis meses. A maioria dos estudos observacionais apontam melhora da BCVA em relação ao baseline do estudo. Os ensaios clínicos apresentaram um risco de viés moderado e um deles descreveu os achados anatômicos do estudo MEAD, avaliando as principais alterações morfológicas em relação ao baseline da ESCR, volume macular, área de espessamento da retina, vazamento macular, perda capilar macular e gravidade da retinopatia diabética. O implante de dexametasona atrasou o tempo de início da progressão do EMD em ± 12 meses, o que ao final do estudo, reduziu a espessura do subcampo central da retina (ESCR) em média 117,3 e 127,8 m nos grupos tratados com dexametasona versus 62,1 m nos olhos tratados com simulação (tratamentos p <0,001 vs, simulação). Entre os desfechos secundários avaliados estão: aumento da PIO, alterações da EFC, ESC e EMC, além de alterações do grau de retinopatia diabética. Os principais eventos adversos relatados em pacientes sob tratamento foram: descolamento de retina, inflamação da câmara anterior; dor ocular; queratite ou opacidade vítrea; e insurgência da catarata. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi conduzido um estudo de custo-efetividade e análises de sensibilidade univariada e probabilística. O tratamento com o implante biodegradável de dexametasona foi comparado com um procedimento simulado, ou não tratamento, num horizonte temporal de três anos. Para a indicação proposta, a incorporação da dexametasona resultaria em uma razão de custo-efetividade incremental (RCEI) estimada de R$ 54.568,99 por paciente e inclui custos de aquisição do medicamento, de administração, além de custos com visitas e de avaliação de eventos adversos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Dois cenários foram avaliados para estimar o impacto orçamentário (AIO) da incorporação da dexametasona. O cenário base foi representado por um impacto total de R$ 1,76 bilhões em uma estimativa epidemiológica e um total de R$ 159,61 milhões em uma estimativa por demanda aferida, enquanto o cenário por protocolo foi representado por uma economia acumulada total de R$ 39,11 milhões em uma estimativa epidemiológica e R$ 3,50 milhões em uma estimativa por demanda aferida, ambos os cenários em um horizonte temporal de 5 anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectada uma tecnologia, a fluocinolona acetonida, também um corticoide cuja via de administração é a mesma do implante biodegradável de dexametasona. Os estudos sobre a tecnologia atualmente estão em fase 4. Além disso, foi detectado no horizonte o medicamento aganirsen, um oligonucleotídeo, inibidor do gene IRS1, que está em fase 2 de pesquisa clínica para a indicação. Considerações: A evidência disponível é baseada em estudos clínicos randomizados e estudos observacionais que comparam o período pré-dexametasona e pós-dexametasona. Comparada ao procedimento simulado a dexametasona demonstrou melhora dos desfechos observados (BCVA, EFC, PIO, ESC, EMC, morfologia da retina, alterações no grau de RD e segurança), no entanto, a qualidade das evidências foi considerada baixa. Limitações importantes também foram identificadas na ACE e na AIO, indicando provável superestimação dos valores no âmbito no SUS. DECISÃO PRELIMINAR da Conitec: Diante do exposto, a Conitec, em sua 89ª reunião ordinária, realizada no dia 05 de agosto de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do implante biodegradável de dexametasona para tratamento de pacientes com edema macular diabético não responsivos à terapia prévia com anti-VEGF. Considerou-se que as evidências apresentadas são insuficientes para os desfechos analisados, visto baixo nível de certeza apresentado. Além disso, do ponto de vista econômico, o uso de parâmetro inadequado no modelo ocorreu por parte do demandante, pois a dexametasona tem indicação apenas para pacientes não responsivos à terapia prévia com antiangiogênicos, dessa forma não cabe a comparação dos custos com o medicamento aflibercepte, considerando que não são tecnologias substitutas. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 50/2020 foi realizada entre os dias 15/09/2020 a 05/10/2020. Foram recebidas 400 contribuições, sendo 152 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 248 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Dentre as 152 contribuições técnico-científicas, apenas 05 foram analisadas, pois 147 se tratavam de duplicatas, contribuições em branco, desprovidas de teor científico ou que tratavam de experiência ou opinião. As 05 contribuições consideradas para análise discordaram da recomendação preliminar da Conitec, tendo como justificativas: rápida resposta terapêutica da tecnologia, melhor responsividade em comparação à terapia com antiVEGF, bons resultados clínicos em casos de oclusões vasculares, olhos fácicos e uveítes inflamatórias, opção terapêutica em caso de contraindicação aos anti-VEGF ou dificuldade de seguimento. Dentre as 248 contribuições de experiência ou opinião recebidas, apenas 123 foram analisadas, pois 125 se tratavam de duplicatas ou contribuições em branco. Dentre as 123 analisadas, 105 discordaram da recomendação preliminar da Conitec, tendo como argumentações: o implante de dexametasona se trata de única terapia corticoide pós falha terapêutica aos anti-VEGF, pois o aumento de citocinas, em alguns casos, só são controladas pelo corticoide; o implante ser menos oneroso que o custo social quando há perda irreversível de visão dos pacientes; e restrição de uso, no SUS, de um medicamento já disponível no rol de procedimentos da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS). O demandante e fabricante da tecnologia enviou nova proposta de preço para incorporação com 25% de desconto, junto à nova análise de custo-efetividade e impacto orçamentário, que foram apresentados aos membros do plenário. Além desta, outras contribuições analisadas foram importantes para a complementação do relatório, especialmente por trazer as expectativas de adesão ao procedimento, por profissionais e pacientes. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros do plenário presentes na 92ª reunião ordinária da Conitec, no dia 04 de novembro de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação, no SUS, do implante biodegradável de dexametasona para tratamento de pacientes com edema macular diabético não responsivos à terapia prévia com antiVEGF. Foi considerado que ainda há alguns aspectos não esclarecidos sobre a prática clínica no cuidado do EMD, como o limiar de ineficácia ou insucesso terapêutico com anti-VEGF e que faltam evidências científicas que indiquem se a tecnologia avaliada seria substitutiva para os anti-VEGF ou se deveria ser criada uma segunda linha para o cuidado do EMD. Reiterou-se que as evidências avaliadas no relatório técnico não foram consideradas robustas o suficiente para a tomada de decisão em favor da incorporação do implante biodegradavel de dexametasona em casos de ineficácia terapêutica com anti-VEGF, que foi a proposta apresentada pelo demandante. Ademais, não foram adicionadas na CP referências que alterassem a análise das evidências apresentadas no relatório preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 570/2020. DECISÃO: Não incorporar o implante biodegradável de dexametasona no tratamento do edema macular diabético em pacientes não responsivos à terapia prévia com anti-VEGF, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 58, publicada no Diário Oficial da União nº 228, seção 1, página 716, em 1º de dezembro de 2020.

Análisis de costo-efectividad de ranibizumab comparado con aflibercept y bevacizumab para el tratamiento de pacientes con degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) de tipo neovascular en Colombia / Cost-effectiveness analysis of ranibizumab compared with aflibercept and bevacizumab for the treatment of patients with age-related macular degeneration (AMD) of neovascular type in Colombia

PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN: Realizar el análisis de costo-efectividad del uso de ranibizumab comparado con aflibercept y bevacizumab para pacientes con degeneración macular relacionada con la edad en Colombia. TIPO DE EVALUACIÓN ECONÓMICA: Evaluación económica descriptiva de tipo costo-efectividad. POBLACIÓN OBJETIVO: Población con la condición de degeneración macular relacionada a la edad mayor de 50 años en Colombia. INTERVENCIÓN Y COMPARADORES: Intervención: ranibizumab; Comparadores: aflibercept y bevacizumab. HORIZONTE TEMPORAL: 24 años. PERSPECTIVA: La del Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). TASA DE DESCUENTO: Es de 5% tanto para los costos como para los desenlaces de efectividad. ESTRUCTURA DEL MODELO: Modelo de Markov de 6 estados con ciclos de 6 meses. FUENTES DE DATOS DE EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD: Ensayos clínicos. DESENLACES Y VALORACIÓN: Años de vida ajustados por calidad (AVAC). COSTOS INCLUIDOS: Costos de medicamentos, Costos de procedimientos e insumos. FUENTES DE DATOS DE COSTOS: Consulta a proveedores, SISMED, Manual tarifario ISS 2001. RESULTADOS DEL CASO BASE: La razón de costo-efectividad de una cohorte con pacientes de 50 años de edad sometidos a un tratamiento durante 24 años para cada uno de los medicamentos es: bevacizumab Pro Re Nata $ 46.8 millones/AVAC, bevacizumab mensual $46.1 Millones/AVAC, ranibizumab Pro Re Nata $64.7 millones/AVAC, ranibizumab mensual $64.4 Millones/AVAC, aflibercept Pro Re nata $64.3 Millones/AVAC y aflibercept mensual $63.3 Millones/AVAC. ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD: Los análisis de sensibilidad llevados a cabo sobre la tasa de descuento evidencian que ninguno de estos parámetros modifica los resultados encontrados. La dominancia del bevacizumab en un esquema de tratamiento mensual es dominante en todos los escenarios planteados demostrando ser un resultado robusto. CONCLUSIONES Y DISCUSIÓN: Los resultados de la evaluación indican que el ranibizumab no es costo-efectivo comparado con bevacizumab y con aflibercept mensual. El ranibizumab es costo-efectivo comparado con aflibercept con tratamiento Pro Re nata.(AU)

Análisis de costo-efectividad de ranibizumab comparado con implante intravítreo de dexametasona, triamcinolona, aflibercept y bevacizumab, para pacientes el tratamiento de pacientes con edema macular secundario a oclusión de la vena central de la retina (OVCR) en Colombia / Cost-effectiveness analysis of ranibizumab compared to intravitreal implant of dexamethasone, triamcinolone, aflibercept and bevacizumab, for patients treating patients with macular edema secondary to occlusion of the central retinal vein (CRVO) in Colombia

PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN: Realizar el análisis de costo-efectividad del uso de ranibizumab comparado con aflibercept, implante intravítreo de dexametasona, triamcinolona y bevacizumab para pacientes con edema macular secundario a oclusión de la vena central de la retina en Colombia. TIPO DE EVALUACIÓN ECONÓMICA: Evaluación económica descriptiva de tipo costo-efectividad. POBLACIÓN OBJETIVO: Población con la condición de degeneración macular relacionada a la edad mayor de 50 años en Colombia. INTERVENCIÓN Y COMPARADORES: Intervención: Ranibizumab; Comparadores: aflibercept, implante intravítreo de dexametasona, triamcinolona y bevacizumab. HORIZONTE TEMPORAL: 24 años. PERSPECTIVA: La del Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). TASA DE DESCUENTO: Es de 5% tanto para los costos como para los desenlaces de efectividad. ESTRUCTURA DEL MODELO: Modelo de Markov de 6 estados con ciclos de 6 meses. FUENTES DE DATOS DE EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD: Ensayos clínicos y meta-análisis. DESENLACES Y VALORACIÓN: Años de vida ajustados por calidad (AVAC). COSTOS INCLUIDOS: Costos de medicamentos; Costos de procedimientos e insumos. FUENTES DE DATOS DE COSTOS: Consulta a proveedores, SISMED, Manual tarifario ISS 2001. RESULTADOS DEL CASO BASE: El ranibizumab presenta una efectividad similar, expresada en AVAC, frente a los demás medicamentos antiangiogénicos (bevacizumab y aflibercept). Con respecto al aflibercept, el ranibizumab es una estrategia dominada. Por su parte, al compararlo con bevacizumab, no es una estrategia costo efectiva ya que su RICE supera el umbral de tres PIB per cápita. ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD: El ranibizumab es una estrategia dominada en cada uno de los escenarios planteados para las distintas tasas de descuento. El bevacizumab por su parte sigue presentando la mejor costo-efectividad en cada uno de los escenarios, ya que aunque su efectividad es similar, el costo asociado al tratamiento es menor que el de otras alternativas antiangiogénicas. CONCLUSIONES Y DISCUSIÓN: Ranibizumab no es una alternativa costo-efectiva comparada con bevacizumab ni con aflibercept. El ranibizumab es costo-efectivo comparado con implante intravítreo de dexametasona y potencialmente costo-efectivo con triamcinolona.(AU)

Efectividad y seguridad de ranibizumab, comparado con implante intravítreo de dexametasona, fotocoagulación, triamcinolona, bevacizumab y aflibercept, en pacientes con edema macular secundario a oclusión de la vena central de la retina / Effectiveness and safety of ranibizumab compared to intravitreal implantation of dexamethasone, photocoagulation, triamcinolone, bevacizumab and aflibercept in patients with macular edema secondary to central retinal vein occlusion

Introducción: La oclusión de la vena central de la retina (OVCR) reduce las funciones individuales y la calidad de vida de aquellos individuos que la presentan; típicamente afecta a personas mayores y se considera que alrededor de un 90 % de los pacientes son mayores de 50 años al momento de inicio del cuadro. Es considerada la segunda causa más común de trastorno vascular de la retina después de la retinopatía diabética. Esta enfermedad puede conducir a pérdida visual severa a causa del edema o isquemia macular, hemorragia vítrea o glaucoma neovascular. Objetivo: examinar los beneficios y riesgos del uso de ranibizumab como uno de los criterios para informar la toma de decisiones relacionada con la posible inclusión de tecnologías en el Plan Obligatorio de Salud, en el marco de su actualización integral para el año 2015. Metodología la evaluación fue realizada de acuerdo con un protocolo definido a priori por el grupo desarrollador. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects, LILACS y Google, sin restricciones de idioma, fecha de publicación y tipo de estudio. Las búsquedas electrónicas fueron hechas en noviembre de 2014 y se complementaron mediante búsqueda manual en bola de nieve y consulta con expertos temáticos. La tamización de referencias se realizó por dos revisores de forma independiente y los desacuerdos fueron resueltos por consenso. La selección de estudios fue realizada mediante la revisión en texto completo de las referencias preseleccionadas, verificando los criterios de elegibilidad predefinidos. Las características y hallazgos de los estudios fueron extraídos a partir de las publicaciones originales. Resultados: efectividad triamcinolona, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, tienen alta probabilidad de presentar cambios en la mejor agudeza visual corregida comparado con placebo y con implante intravítreo de dexametasona. Los pacientes tratados con triamcinolona 4mg DEM 9,42 (IC 95 % 3,46-15,38), ranibizumab 0,5 mg DEM 14,06 (IC 95 % 10,46-17,65), bevacizumab 1,25 mg DEM 15,69 (IC 95 % 5,86-25,47), aflibercept 2 mg DEM 17,46 (IC 95% 14,37-20,57), tienen alta probabilidad de presentar cambio en la mejor agudeza visual corregida cuando se comparan con placebo. Cambios en la tomografía de coherencia óptica (grosor de la retina) Al mes de seguimiento : se presentó disminución significativa a favor de los inhibidores de VEGF cuando se comparan con placebo DEM - 264,67 (IC 95 % -377,00 ; -152,35), con una heterogeneidad extremadamente alta I2 94 %. A los seis meses se presentó disminución significativa a favor de los inhibidores de VEGF cuando se comparan con placebo DEM -224,52 (IC 95 % -377,77; -111,27), con una heterogeneidad extremadamente alta I2 93 %. A los doce meses: No se encontraron diferencias estadísticamente significativas. Conclusiones: efectividad triamcinolona, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, tienen alta probabilidad de presentar cambios en la mejor agudeza visual corregida comparado con placebo y con implante intravítreo de dexametasona. Además tienen alta probabilidad de ganar tres o más líneas comparado con placebo, así como, disminuir el grosor central de la retina. En relación con la seguridad del tratamiento para el edema macular secundario a oclusión de la vena central de la retina, se evidenció que el uso de corticoides como: la triamcinolona y la dexametasona incrementa la presión intraocular y la presencia de cataratas cuando se comparan con placebo; mientras que para los inhibidores de VEGF como: aflibercept, ranibizumab y bevacizumab no se reportaron de manera significativa eventos adversos oculares o sistémicos cuando se comparan con placebo. En esta revisión no se identificó evidencia que cumpliera con los criterios de inclusión para los desenlaces de grado de isquemia retiniana y mantenimiento de la ganancia en la agudeza visual, ni la comparación con láser.(AU)

Efectividad y seguridad de ranibizumab, comparado con terapia fotodinámica, laser de fotocoagulación, aflibercept y bevacizumab, en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad / Effectiveness and safety of ranibizumab, compared with photodynamic therapy, photocoagulation laser, aflibercept and bevacizumab, in patients with age-related macular degeneration

Introducción: la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) neovascular se caracteriza por un daño irreversible en la parte central de la retina o macula, que resulta en pérdida progresiva de la visión central. Es un trastorno retinal adquirido con implicaciones psicosociales y económicas importantes. Es la principal causa de ceguera legal para las personas mayores de 65 años. Sólo es superada por la diabetes que es la causa principal de ceguera en el grupo de edad de 45 a 64 años de edad. Objetivo: examinar los beneficios y riesgos del uso de ranibizumab como uno de los criterios para informar la toma de decisiones relacionada con la posible inclusión de tecnologías en el Plan Obligatorio de Salud, en el marco de su actualización integral para el año 2015. Metodología la evaluación fue realizada de acuerdo con un protocolo definido a priori por el grupo desarrollador. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects, LILACS y Google, sin restricciones de idioma, fecha de publicación y tipo de estudio. Las búsquedas electrónicas fueron hechas en noviembre de 2014 y se complementaron mediante búsqueda manual en bola de nieve y consulta con expertos temáticos. La tamización de referencias se realizó por dos revisores de forma independiente y los desacuerdos fueron resueltos por consenso. La selección de estudios fue realizada mediante la revisión en texto completo de las referencias preseleccionadas, verificando los criterios de elegibilidad predefinidos. Las características y hallazgos de los estudios fueron extraídos a partir de las publicaciones originales. Resultados: el cambio en la mejor agudeza visual corregida con ranibizumab cuando se compara con placebo o terapia fotodinámica con verteporfin, se encuentra a favor de ranibizumab, con las siguientes medidas de asociación RR 6.79 (IC 95% 3.41 a 13.54) en ANCHOR 2006 y RR 5.81 (IC 95% 3.29 a 10.26) en MARINA 2006, RR 7.80 (IC 95% 2.44 a 24.98); a favor del bevacizumab cuando se compara con tratamiento control. El porcentaje de letras ganadas a favor de aflibercept 2 mg 3,44% (IC del 95%: 1,73 a 5,14; p <0,001). Para ranibizumab comparado con bevacizumab, el cambio de la mejor agudeza visual corregida tanto al primer año como al segundo año de seguimiento no reportó significancia estadística, con estudios homogeneos (I2 34%). El grupo de bevacizumab mantuvo la agudeza visual a un año, en comparación con los participantes del tratamiento control (5/14) (RR 2,20; IC del 95% 1,03 a 4,68). Conclusiones: ranibizumab, bevacizumab y aflibercept, tienen alta probabilidad de presentar cambios en la mejor agudeza visual corregida y el mantenimiento en la ganancia de visión comparado con placebo y terapia fotodinámica. Al realizar la comparación cabeza a cabeza entre ranibizumab y bevacizumab para estos desenlaces se encontró que no hay diferencias estadísticamente significativas. Para el desenlace de cambio en la tomografía de coherencia óptica no se encontró significancia clínica ni estadística para ninguna de las comparaciones. Ranibizumab, bevacizumab y aflibercept cuando se comparan con placebo o terapia fotodinámica tanto al año como a los dos años de seguimiento, presentan aumento del riesgo de eventos adversos tanto oculares como sistémicos; al comparar ranibizumab con bevacizumab se reporta aumento del riesgo de desórdenes gastrointestinales y por lo menos un evento adverso serio en los pacientes tratados con bevacizumab. En la comparación indirecta de ranibizumab con aflibercept se encontró que contrastando el porcentaje de ganancia de letras con la diferencia porcentual en efectos secundarios graves, las dos dosis más altas de ranibizumab y aflibercept muestran ligeramente mayor efectividad a expensas de un mayor porcentaje de efectos secundarios graves. (AU)